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Années 2013-2017 Rituximab plus efficace que le cyclophosphamide pour l'induction de la rémission chez les patients PR3 ANCA+
Bien que cette conclusion de l'étude RAVE était visible dans les figures 2B, S2 et S6 de l'article rapportant les résultats à 18 mois, publié il y a 2 ans (Specks et al N Engl J Med 2013; 369: 417-427), ce nouvel article la rend plus claire. A côté du sous-groupe déjà connu des patients rechuteurs, celui des patients PR3-ANCA+ atteint également plus souvent la rémission complète à 6 mois avec un traitement par rituximab (et prednisone) pour induction qu'avec le cyclophosphamide (et prednisone; 65% vs 48%, P = 0,04). À 18 mois, cependant, cette différence entre les bras pour le taux de rémission complète n'est plus statistiquement significative (il l'est uniquement pour le sous-sous-groupe de patients PR3-ANCA + rechuteurs).
Cela doit-il ou non changer nos choix thérapeutiques? Une confirmation supplémentaire par une autre étude prospective est souhaitable. Cependant, quelques études rétrospectives ont déjà suggéré une telle meilleure réponse avec le rituximab chez les patients PR3-ANCA +, par rapport au cyclophosphamide et aux patients MPO-ANCA +. Quoi qu'il en soit, ces résultats renforcent la nécessité d'un acces simple et rapide au rituximab pour les rechuteurs, en particulier ceux PR3-ANCA +. Pour les autres sous-groupes de patients, une préférence systématique pour le rituximab reste clairement discutable. - Décembre 2015, CPx.
Unizony et al. Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis based on ANCA type. Ann Rheum Dis. 2015 Nov 30. Link.
Comment la classification des vascularites influence leurs traitements et vice et versa...
Un article avec perspectives par quelques membres principaux du CanVasc, en libre access, sur les liens entre classifications et traitements des vascularites. - June 2015, CPx.
Baldwin C, Carette S, Pagnoux C. Linking classification and therapeutic management of vasculitides. June 2015. Arthritis Research and Therapy. Link
Recommendations de la Task Force internationale pour la GEPA (Churg-Strauss)
Un groupe de 23 experts internationaux de différentes subspécialités on établi 22 recommndations pour le diagnostic et traitements des patients avec GEPA. Cet outil va probablement être un document de référence pour les médecins prenant en charge de tels patientspour les années à venir. - CPx, Mai 2015.
Groh M, Pagnoux C, Baldini C, Bel E, Bottero P, Cottin V, Dalhoff K, Dunogué B, Gross W, Holle J, Humbert M, Jayne D, Jennette JC, Lazor R, Mahr A, Merkel PA, Mouthon L, Sinico RA, Specks U, Vaglio A, Wechsler ME, Cordier JF, Guillevin L. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. Eur J Intern Med. 2015 May 9. pii: S0953-6205(15)00144-2. doi: 10.1016/j.ejim.2015.04.022. [Epub ahead of print] Link
Résultats du Needs Assessment Questionnaire pour le développement des recommendations CanVasc pour les vascularites à ANCA+
Les résultats de ce travail sont maintenant disponibles sur les site du Open J Rheumatol: http://benthamopen.com/FULLTEXT/TORJ-9-16. - CPx, Avril 2015.
Famorca L, Twilt M, Barra L, Bakowsky V, Benseler S, Cabral D, Carette S, Dhindsa N, Fifi-Mah A, Goulet M, Khalidi N, Khraishi M, McGeoch L, Milman N, Pineau C, Shojania K, Taylor-Gjevre R, Towheed T, Trudeau J, Yacyshyn E, Liang P, Pagnoux C; Canadian Vasculitis network (CanVasc). Development of Canadian Recommendations for the Management of ANCA-Associated Vasculitides: Results of the National Needs Assessment Questionnaire. Open Rheumatol J. 2015 Apr 14;9:16-20. doi: 10.2174/18743129014090100016. eCollection 2015. Link
Manifestations ORL de la GEPA (Chrug Strauss)
Une revue générale par des membres CanVasc en open-access dans Advances in Cellular and Molecular Otolaryngology: http://www.cellmoloto.net/index.php/acmo/article/view/27181. - CPx, 1 Avril 2015.
Fibrose pulmonaire et Vascularite à ANCA
Cette étude rétrospective descriptive française décrit les principales caractéristiques cliniques de 49 patients avec vascularite à ANCA (AAV) avec fibrose pulmonaire concomitante (PF) et les compare aux 65 patients précédemment rapportés dans la littérature. La FP est une possible complication des AAV, déjà rapportée en association avec les AAV surtout MPO-ANCA+, mais cette association n'a pas encore été très bien décrite dans les populations non asiatiques.
Les patients avec PF de cette étude et de la littérature avaient un âge median avancé, de prédominance masculine (61% et 65%), et il existait une forte association avec MPO-ANCA (88% et 94%). Le moment du diagnostic de la PF était similaire, avec un diagnostic de PF précédant l'apparition de la vascularite chez 45% et 54,7% des cas, et un diagnostic concomitant dans 43% et 40% des cas. Dans la cohorte française, il existait plus souvent une légere éosinophilie périphérique dans 31% des cas. L’UIP était l’aspect le plus fréquent (43% des patients français et 83% des patients de la littérature).
Le suivi médian était de 48 mois et 45 mois dans la cohorte française et de la littérature, respectivement. Vingt-sept pour cent (27%) des patients français ont progressé vers une insuffisance respiratoire chronique nécessitant une oxygénothérapie à domicile vs 35% chez les patients de la littérature. Trente-sept (37%) des patients français et 56% des patients de la littérature sont décédés et la cause la plus fréquente de décès était une insuffisance respiratoire chronique - 61% chez les patients français et 44% chez les patients de la littérature. Dans les deux groupes, la thérapie d'induction avec des glucocorticoïdes (GC) seuls par rapport a une combinaison glucocorticoïdes avec immunosuppresseurs a était associée à une mortalité accrue. Dans la cohorte française, les taux de survie a 1, 3 et 5 ans étaient plus élevés chez les patients sous GC et cyclophosphamide / rituximab (94% vs 73%, 94% vs 64% et 71% vs 51%). Le traitement par GC seuls était associé à HR de mortalité de 2,94.
Cette étude est limitée par son caractère rétrospectif, mais elle est la plus grande étude à ce jour décrivant l'association entre PF et vascularite associée aux ANCA chez les patients européens. Près de la moitié des patients ont développé leur PF avant le début de la vascularite, soulevant la question de savoir si un screening pour les ANCA devrait être un examen de routine chez tous les patients avec PF ou non., et que faire des patients ANCA+ mais sans vascularite active. D'autres études sont donc nécessaires pour élucider cette relation entre AAV et PF et de déterminer les stratégies optimales de traitement.– C. Baldwin, 4 Mars 2015.
Comarmond C, Crestani B, Tazi A, Hervier B, Adam-Marchand S, Nunes H, Cohen-Aubart F, Wislez M, Cadranel J, Housset B, Lloret-Linares C, Sève P, Pagnoux C, Abad S, Camuset J, Bienvenu B, Duruisseaux M, Hachulla E, Arlet JB, Hamidou M, Mahr A, Resche-Rigon M, Brun AL, Grenier P, Cacoub P, Saadoun D. Pulmonary fibrosis in antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis: a series of 49 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2014 Nov;93(24):340-9. Link
Dépôts rénaux de complexes immuns chez les patients avec vascularites à ANCA
Les vascularites à ANCA sont généralement décrites comme «pauci-immunes», ce qui signifie que «quelques dépôts immuns" sont possibles en particulier dans les reins. Cette nouvelle étude rétrospective publiée en Janvier 2015 dans un journal de rhumatologie décrit les caractéristiques cliniques et pathologiques de 34 patients Chinois avec vascularite à ANCA et avec quelques dépôts de complexes immuns (IC) dépôt sur la biopsie rénale. Ces patients sont comparés à 76 autres avec GN classique "pauci-immune" sans une telle intensité de dépôts d’IC. La "pauci-immunité» a été définie par les auteurs par un score de 1+ ou moins en immunofluorescence directe et l'absence de dépôts en ME. Le groupe avec "dépôt d’IC» a été défini par un score de 2+ ou plus en IFD et/ou des dépôts en ME. Les biopsies rénales ont été lues par deux pathologistes indépendants.
Parmi les «patients avec IC," 80% avaient une MPA, 18% une GPA, et 2,9% une GEPA avec un âge moyen de 53 ans ; 80% étaient MPO-ANCA positifs. Le BVAS moyen était de 21,3 et FFS moyen de 1,8. La majorité (80%) avait une GFR <60. Les dépôts d’IC étaient le plus souvent C3 et IgM, situés dans les zones mésangiales et boucles capillaires. Les dépôts d’IgA était moins fréquents, présents dans 1 /4 des biopsies. Les dépôts d'IgG, C4 et C1q étaient rares. Les patients avec IC avaient plus de fibrose interstitielle et cellularité glomérulaire.
Les patients avec IC avaient une protéinurie plus abondante, plus souvent avec syndrome néphrotique (30% vs 10%), et plus souvent une hypocomplémentémie C3 par rapport aux patients avec GN «pauci-immune". Plus de patients avec IC sont restés dépendants de la dialyse (100% vs 56,3%). La mortalité était comparable cependant.
Cette étude rappelle que les patients avec AAV peuvent avoir des dépôts d’IC à la biopsie rénale. Cependant, l'étude manque de détails sur les comorbidités de ces patients telles que l'hypertension, le diabète ou la présence d'ANA. Enfin, comme il n'y a pas de standardisation de ce qui est un dépôt d’IC versus une pauci-immunité chez ces patients, une comparaison avec des patients atteints de réelles GN avec dépôts d’IC (GN du lupus ou de cryoglobulinémie) aurait été utile..– C. Baldwin, 4 Mars 2015.
Li X, Zhang W, Yu HJ, Pan XX, Shen PY, Ren H, Wang WM, Chen N. Clinical and pathological study on patients with primary antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis with renal immune complex deposition. J Clin Rheumatol. 2015 Jan;21(1):3-9. Link
Paramètres prédictifs d'incapacité professionnelle chez les patients avec vascularites à ANCA
Cette étude transversale de patients avec vascularites à ANCA suivis dans 10 centres du Royaume-Uni a évalué l'impact de la maladie sur leurs capacités de travail. Les patients ont rempli au cours d'une visite de suivi un questionnaire qui comprenait des informations démographiques, des paramètres de mesure psychosociaux (Hospital Anxiety and Depression Scale , échelle du sommeil de Jenkins, définition ACR de la douleur chronique, Chalder Fatigue Scale) et des données sur leurs statuts professionnels. Des informations cliniques, y compris BVAS , VDI , score pré- diagnostic des comorbidités (index de Charlson), le diagnostic, la liste des organes atteints, l'IMC, le statut ANCA, l’eGFR, le CBC, l'albumine, la CRP, la durée de la maladie et la prise d'immunosuppresseurs. Les patients retraités étaient exclus. Une analyse de régression logistique univariée et multivariée a été utilisée pour déterminer les variables associées à l'incapacité de travail. Parmi 208 sujets inclus, 26 % ne travaillaient plus depuis le diagnostic de leur maladie. Après analyse multivariée, la fatigue (OR 7.1), la dépression (OR 4,4), l'IMC élevé (OR 3,4) et VDI élevé (OR 3,9) étaient associés à l'incapacité de travail.
Cette étude est pertinente, car elle souligne la nécessité de tenir compte de facteurs importants pour le patient, au-delà des paramètres habituellement étudiés par les médecins. D'autres études sont nécessaires pour identifier les facteurs modifiables, et déterminer les conséquences financières de la maladie de manière plus large. – C. Baldwin, 23 Octobre 2014.
Basu N, McClean A, Harper L, Amft EN, Dhaun N, Luqmani RA, Little MA, Jayne DRW, Flossmann O, McLaren J, Kumar V, Erwig LP, Reid DM, Macfarlane GJ, Jones GT. Markers for work disability in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Rheumatology. 2014; 53:953-956. Link
Des doses réduites de rituximab pour induire la rémission des GPA et MPA?
Deux études viennent d'être publiés sur l'utilisation de doses plus faibles de rituximab pour l'induction de vascularites associées aux ANCA. La première est rétrospective ( Moog et al .) et a évalué l'efficacité d'une dose unique de rituximab (375 mg / m2) pour induction de la rémission et maintenance chez 16 patients. Les patients ont été suivis pendant 24 mois. Ils pouvaient recevoir d'autres doses tous les 6 à 9 mois en cas de hausse des taux d'ANCA ou de reconstitution lymphocytaire B. La rémission (absence d'activité de la maladie au cours des 3 derniers mois avec une dose de prednisolone de moins de 7,5 mg ) a été obtenue chez 11 patients (68%) après 9,4 mois en moyenne. Pendant le suivi, 9 patients ont eu une rechute, après 5,3 mois en moyenne (extrêmes de 4 à 24 mois). A 24 mois , 9 des 11 répondeurs (82%) étaient en rémission , dont 2 qui ont eu rechute au cours de leur suivi. Il faut souligner que tous les patients de cette étude ont également continué de recevoir des corticoïdes et/ou DMARD (AZA, MMF ou LEF pour 12 patients) en meme temps.
La deuxième, pseudo- prospective (Tuner - Stokes et al.) comprenait 19 patients atteints de vascularites associées aux ANCA. Le rituximab pour induction était également une seule perfusion de 375 mg par m2 . Huit (42 %) patients recevaient aussi un autre immunosuppresseur au moment du traitement par le rituximab. La rémission complète (définie ici comme l'absence de signes cliniques de vascularite pendant 3 mois avec une dose de prednisolone de moins de 10 mg / jour) a été obtenue chez 80% des patients à 3 mois. Il n'y avait pas de différence dans la probabilité d'etre en rémission entre les patients avec anti-MPO+ versus anti- PR3+. Quatre patients (21 %) ont eu une rechute de leur maladie durant le suivi. Le délai médian de repeuplement des cellules B était de 9,2 mois et celui avant rechute de la maladie de 27 mois.
Ces deux articles remette en question le dosage de rituximab approuvé (375 mg par m2 x 4) pour obtenir une rémission dans les vascularites associées aux ANCA. En utilisant une seule dose, la rémission est obtenu dans un pourcentage important de patients, mais clairement pas tous. Il est difficile de comparer directement les résultats de ces deux études à ceux de l'essai RAVE, en raison de grandes différences dans leur conceptions, du faible nombre de patients étudiés ici, et des différentes définitions utilisées pour définir la rémission. De plus, l'utilisation d' immunosuppresseurs concomitants complique l'interprétation des résultats de ces deux études. Cependant , la possibilité d'utiliser des doses plus faibles de rituximab, qui reste un médicament coûteux et non supérieur au schema classique cyclophosphamide-puis-azathioprine selon les essais RAVE et RITUXVAS, mérite une évaluation plus poussée. - 20 Oct. 2014, A. AlMutlaq (vasculitis fellow, Toronto CanVasc center).
P Moog, M Probst, C Kuechle, C Hauser, U Heemann, K Thuermel, Scandinavian Journal of Rheumatology. Link
Tabitha Turner-Stokes, Eleanor Sandhu, Ruth J. Pepper, Natalie E. Stolagiewicz, Caroline Ashley, Deirdre Dinneen, Alexander J. Howie, Alan D. Salama, Aine Burns and Mark A. Little, Rheumatology 2014;53:1395-1403.Link
Mutations de l’adénosine désaminase (ADA 2 ), périartérite noueuse et AVC précoces
Deux études sur les mutations ADA 2 sont rapportées dans le NEJM en Février. Le groupe du NIH décrit 9 patients avec mutations ADA 2 (mutations récessives dans CECR1 ; cat-eye syndrome, gène candidat 1). Les patients présentaient une fièvre intermittente, des AVC et manifestations neuro-vasculaires, une éruption livédoïde , une hépatosplénomégalie et une vasculopathie systémique . Six patients étaient hétérozygotes composites pour 8 mutations CECR 1, alors que trois, atteints de périartérite noueuse ou vascularite des petits vaisseaux, étaient homozygotes pour la mutation p.Gly47Arg . Tous les patients avaient une réduction marquée de ADA2 et de l'activité enzymatique spécifique de ADA2 . La délétion de ADA2 chez le poisson-zèbre provoque des hémorragies intracrâniennes et une neutropénie. Ces anomalies ont été prévenues par la co-injection de CERC1 humain non muté. Les mutations avec perte de fonction de CERC1 sont associées à un spectre de phénotypes vasculaires et inflammatoires , allant des AVC à début précoce et récurrents à une vasculopathie systémique ou une vascularite .
Dans la seconde étude de Navon Elkan et al , six familles ont été identifiées avec plusieurs cas de PAN systémique et cutanée, à transmission autosomique récessive et débutant dans la plupart des cas au cours de l'enfance . Dans toutes ces familles, la vascularite était liée à des mutations récessives dans CECR1, le gène codant pour ADA2 . Les patients juifs géorgiens étaient homozygotes pour la mutation Gly47Arg . Les patients allemands et turcs étaient hétérozygotes composites pour d'autres mutations -substitutions. L’activité ADA2 était réduite de manière significative dans le sérum des patients. Les auteurs concluent que des mutations de la fonction d’ADA2 causent un tableau de PAN avec expression clinique très variée.
La découverte dans ces deux études du rôle d'une mutation génétique pourra peut-être aider a comprendre et améliorer le diagnostic de certains cas de PAN à début précoce.- MTw, 27 Mars 2014.
Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, Zavialov AV, Toro C, Zavialov AV et al. Early-onset Stroke and Vasculopathy associated with mutations in ADA2. NEJM, online published Febr 19 2014. Lien
Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, Walsh T, Barash J, Padeh S, et al. Mutant Adenosine Deaminase 2 in a Polyarteritis Nodosa Vasculopathy. NEJM online published Febr 19 2014. Lien
L’abatacept serait-il la prochaine « nouvelle star » pour le traitement des formes limitées et récurrentes de GPA?
Les résultats définitifs de l'étude ouvert AGATA (abatacept pour les formes limitées et récurrentes de GPA) vient d’être publiée. Carol Langford rapporte que l'abatacept (10mg/kg IV aux jours 1, 15, 29 puis tous les mois), en association avec la prednisone (augmentée à 30 mg pendant les premières semaines puis progressivement diminuée) et, pour les 14/20 patients en prenant, l' immunosuppresseur déjà en cours (AZA, MTX ou MMF) a permis d’obtenir une rémission chez 16/20 (80%) des patients inclus, à une (très courte) médiane de 1,9 mois. A la clôture de l'étude, 11 patients étaient en rémission sans prednisone. Trois des 6 restant ont d’abord été mis en rémission mais ont ensuite rechuté sous traitement (a 8,9 mois), et 3 n'ont pas répondu de manière durable ou se sont aggravés. Un total de 97 événements indésirables ont été déclarés, dont 9 sérieux, les infections étant les plus courants (principalement des voies respiratoires supérieures mais aussi 2 oculaires graves). Aucun événement indésirable ne fut fatal ou n’imposa une sortie de l'étude.
Un traitement efficace et sûr pour les patients atteints de formes limitées et récurrentes de GPA serait très utile… Les agents classiques, tels que l'AZA ou MTX, ne sont que partiellement efficaces et souvent de manière transitoire seulement. Le cyclophosphamide est trop toxique pour traiter une maladie qui reste limitée et il n'empêche pas les rechutes limitées de GPA (dans cette étude, 15 des patients avaient préalablement reçu du cyclophosphamide). Le rituximab est considéré comme une alternative au cyclophosphamide, et n’a donc pas d’indication approuvée pour le traitement des formes limitées (et récurrentes) de GPA. Les résultats encourageants (non décourageants du moins?) de cette étude AGATA devraient aboutir très prochainement à un essai randomisé prospectif versus placebo. – CPx, 17 Décembre 2013.
Langford CA, Monach PA, Specks U, Seo P, Cuthbertson D, McAlear CA, Ytterberg SR, Hoffman GS, Krischer JP, Merkel PA; for the Vasculitis Clinical Research Consortium. An open-label trial of abatacept (CTLA4-IG) in non-severe relapsing granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). Ann Rheum Dis. 2013 Dec 9. Link
Première étude épidémiologique sur la GPA et MPA rénale au Canada: une bonne année pour les Roughriders!
Le Dr. Regina Taylor-Gjevre membre principal du CanVasc à Saskatoon rapporte avec l'une de ses étudiantes (K. Anderson) et ses collègues comment elle a recherché dans la base de données des services de pathologie de sa province pour identifier tous les cas de GPA ou MPA avec atteinte rénale entre Janvier 2007 et Décembre 2011. Trente-trois cas ont été identifiés, ce qui correspond à un taux d'incidence annuel de 11,7 cas / million d'habitants (95% CI 7,8, 15,9; GPA 4,6 cas / million / an, MPA: 7,1 cas / million / an). Ce nombre est très proche de ce qui a été rapporté précédemment pour GPA et de MPA en Europe par exemple. Comme seuls les patients avec atteinte rénale ont été identifiés dans cette étude, ce résultat important suggère que GPA et MPA sont au moins aussi fréquents (sinon plus!) au Canada qu'ailleurs dans le monde!
Anderson K, Klassen J, Stewart SA, Taylor-Gjevre RM. Does geographic location affect incidence of ANCA-associated renal vasculitis in northern Saskatchewan, Canada? Rheumatology (Oxford). 2013 Oct;52(10):1840-4. Link
RAVE: analyse à 18 mois
Encore un NEJM sur les vascularites et cela se fête! Le groupe RAVE-ITN rapporte dans cet article les résultats, pour la plupart bien connus déjà dans le monde des vascularites à ANCA, de l'étude RAVE à 18 mois.
A 18 mois, sur les 146 patients (inclus 197) qui ont été mis en rémission avant ou après le terme de 6 mois (et ont arrêté les corticoides), 32% avaient déjà rechuté dans le bras rituximab versus 29% dans le bras cyc-azathioprine (p=0.16). Les patients les plus à risque de rechute sont ceux avec antiPR3 ANCA, ayant déjà rechuté par le passé et/ou avec une GPA. Le rituximab reste supérieur au cyc-azathioprine chez les rechuteurs à 6 et 12 mois, mais à 18 mois il n'est plus que non-inférieur (rémission complete à 18 mois chez 37% rituximab versus 20% cyc-azathioprine; p= 0.06). Le suvi des B CD19 (ou des ANCA) ne permet pas bien de prédire les rechutes (88% seulement des rechuteurs dans le groupe rituximab avaient des B CD19 détectables lors de leur rechute, versus 55% des ceux dans le bras cyc-azathioprine). Il n'y toujours aucune différence significative en terme d'effets secondaires (même si les patients dans le bras cyc-azathioprine ont eu plus de leucopénie, cela n'était pas associé à plus d'infections graves).
Ces résultats confirme donc que une cure de rituximab 375mg/m2 x 4 donne les même chances de rémission au bout de 18 mois que le schéma classique cyc-azathioprine. Si cela reste une grande et heureuse nouvelle, il n'en reste pas moins que le taux de rechute à 18 mois est donc aussi élevé qu'auparavant et il faut faire mieux! Les solutions sont multiples et restent à évaluer (que donner après rituximab? de l'azathioprine? rien et attendre si une rechute survient? du rituximab à intervalles réguliers ou selon les ANCA et CD19? uniquement aux patients antiPR3?). - CPx 31 Juillet 2013.
Specks U, Merkel P, Seo P, Spiera R, Langford C, Hoffman G, Kallenberg C, St Clair E, Fessler BJ, Ding L, Viviano L, Tchao N, Phippard DJ, Asare AL, Lim N, Ikle D, Jepson B, Brunetta P, Allen N, Fervenza F, Geetha D, Keogh K, Kissin E, Monach P, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg S, Mueller M, Sejismundo L, Mieras K, Stone H; for the RAVE-ITN Research Group.Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-Associated vasculitis. New England J Medicine 2013 Aug 1, 369(5), p. 417-27. Link
RAVE: analyse des patients répondeurs vs non-répondeurs des 6 premiers mois de l'étude
Le groupe RAVE-ITN rapporte dans cet article les résultats de l’analyse plus en profondeur des patients non-répondeurs au traitement d'induction de l’étude RAVE (cyclophosphamide par voie orale puis azathioprine ou rituximab). Dans cette étude, 86% des 197 patients randomisés ont été mis en rémission au cours des 6 premiers mois (BVAS / WG = 0) et 58% ont atteint le critère d'évaluation principal de l'étude (BVAS / WG = 0 et dose de prednisone = 0 à 6 mois). Les patients qui ont eu une rechute grave (BVAS / WG> 3 ou atteinte d’un organe vital) étaient éligibles pour un cross-over pour recevoir l’autre traitement, toujours en aveugle.
Parmi les 82 patients (42%, 36 dans le groupe RTX, 46 dans le groupe CYC; p = 0,13) qui n'ont pas atteint le critère d'évaluation principal de l'étude, 27 n'ont pas pu être mis en rémission en raison d'un événement (maladie non contrôlée ou événement indésirable) et 55 sont entrés en rémission, mais ont par la suite eu un événement (une rechute ou un événement indésirable) dans les 6 mois de suivi.
Les patients PR3-ANCA + étaient plus à risque de ne pas entrer en rémission dans les 6 premiers mois, comparativement aux patients antiMPO-ANCA + (18% vs 6% d’échec primaire; p = 0,03), et de rechuter (pour ceux qui sont entrés rémission, 11 (92%) des 12 patients ayant fait une rechute grave et 17 (68%) des 25 patients ayant fait une rechute limitée étaient antiPR3 +). Aucun des 14 patients du bras RTX qui ont rechuté n’a eu une augmentation du titre d’ANCA avant la rechute, et seulement 43% des patients du bras CYC ont eu une hausse du titre d’ANCA au moment de la rechute. Aucun des 14 patients du bras RTX qui ont rechuté entre les mois 1 et 6 n’a eu de repopulation lymphocytaire B avant la rechute, et seulement 57% des patients du bras CYC ont eu une repopulation lymphocytaire B avant la rechute.
Quatorze patients ont reçu l’autre traitement en cross-over : 3 du bras RTX en raison d'une maladie non contrôlée, 3 du bras RTX et 8 du bras CYC à cause d’une rechute sévère après une première rémission. Douze d'entre eux ont finalement été mis en rémission dans les 6 mois après cross-over; dont 8 étaient encore en rémission à 6 mois après cross-over (la répartition exacte de ces patients en fonction du traitement de sauvetage reçu n'est pas précisé dans l'article).
Ces résultats confirment les précédentes observations de différentes cohortes, sans vraiment fournir de nouvelles informations. Les patients antiPR3+ sont à risque plus élevé de rechute, surtout s’ils sont traités avec CYC plutôt que RTX. Le suivi des lymphocytes B et ANCA ne permet pas prédire ou prévenir la rechute, du moins durant les 6 premiers mois après le traitement par rituximab. Le passage du CYC au RTX, ou inversement, lorsque la maladie n'est pas contrôlée avec le traitement de première ligne, est généralement efficace (12/14 patients réfractaires). - CPx, 22 Juin 2013.
Miloslavsky E, Specks U, Merkel P, Seo P, Spiera R, Langford C, Hoffman G, Kallenberg C, St Clair E, Tchao N, Viviano L, Ding L, Sejismundo L, Mieras K, Ikle D, Jepson B, Mueller M, Brunetta P, Allen N, Fervenza F, Geetha D, Keogh K, Kissin E, Monach P, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg S, Stone H; for the RAVE-ITN Research Group. Clinical outcomes of remission induction therapy for severe ANCA-Associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2013 Jun 10. doi: 10.1002/art.38044. [Epub ahead of print] Link
Traitement endoscopique chirurgical des sténoses sous-glottique de la GPA
Un groupe suédois rapporte son expérience avec une nouvelle technique chirurgicale endoscopique pour le traitement des sténoses sous-glottiques de la GPA. Cette complication est souvent réfractaire aux traitements systémiques et/ou survient chez des patients par ailleurs en rémission de manifestations systémiques de leur vascularite. Le traitement local occupe donc une place importante dans la prise en charge de cette complication. Des dilatations, qui doivent souvent être répétées, avec injection locale de corticoïdes sont les principales procédures. Certains groupes utilisent aussi l'application locale de mitomycine. Le laser est utilisé par quelques-uns; la pose d'un stent ou une chirurgie trachéale est parfois nécessaire dans les cas graves, avec des resultats variables et des complications.
Cette nouvelle technique est réalisée sous anesthésie générale avec jet-ventilation supraglottique et consiste grossièrement en une incision circulaire de la sténose dans sa partie supérieure, puis l’exérèse des tissus fibreux sous-muqueux, suivie par la ré-application de la muqueuse à l'aide de colle de fibrine (et de mitomycine pour les éventuels microtraumas muqueux). Les 13 patients de cette étude qui ont subi cette procédure, parfois plusieurs fois (1 à 8 fois), n’ont pas eu de douleur périopératoire majeure ni de complication durable ou grave. Leur dyspnée s'est améliorée dans l'ensemble, leur qualité de vie s’est améliorée pour 11 d’entre eux et est restée stable pour les 2 autres. Toutefois, avec un suivi moyen de 3,5 ans, seuls 4 patients n’ont eu besoin que d’une procédure. Un seul des échantillons de tissus retirés chez ces 13 patients a montré un tissu granulomateux (les autres ne montraient que de l’inflammation non spécifique et des tissus fibreux). Il s’agit donc d’une technique intéressante, qui n’est évidemment pas effectuée pour le moment dans tous les centres et qui reste associée avec un besoin relativement fréquent d'être répété.- CPx, 18 Mars 2013.
Arebro J, Henriksson G, Macchiarini P, Juto JE. Acta Otolaryngol. New treatment of subglottic stenosis due to Wegener's granulomatosis. 2012 Sep;132(9):995-1001. doi: 10.3109/00016489.2012.674213. Epub 2012 Jun 5. Link
Le pourcentage de lymphocytes B CD5+ serait-il le meilleur marqueur de suivi de l’activité de la maladie chez les patients avec vascularite à ANCA et ayant reçu du rituximab ?
Bunch et al, du groupe de Chapel Hill, ont étudié le pourcentage de cellules B CD5+ chez 33 patients avec vascularite associée aux ANCA (20 antiPR3 + et 23 + antiMPO; 24 avec une maladie active et 19 en rémission après traitement par rituximab). Les patients ayant une maladie active avait un plus faible pourcentage de cellules B CD5+ (médiane 17%; IQR, 10-28) que ceux en rémission (26%; IQR, 21-36, p = 0,02) ou 68 sujets contrôles en bonne santé (28%; IQR, 21 -35, p <0,001). Pour les patients ayant eu une mesure aux deux temps de leur maladie, les cellules B CD5 + ont augmenté d'une médiane de 14% en phase active de la maladie à 25% au moment de la rémission.
Un sous-groupe de 19 patients qui ont été mis en rémission avec le rituximab, puis ont été suivis et testés à intervalles réguliers, y compris au moment de leur reconstitution lymphocytaire B (cellules B CD19+ >1%), ont été étudiés plus en détail. Tous ces patients étaient sous MMF en entretien, après leurs dernières doses de rituximab. Le délai entre la rechute et la dernière perfusion de rituximab était significativement plus court pour les patients avec pourcentage de cellules B CD5+ <30% au moment de la reconstitution B et recevant <1g de MMF par jour (17 mois) par rapport à ceux prenant >1g/j de MMF (29 mois) ou ceux avec un pourcentage de cellules B CD5+ >30% au moment de la reconstitution B (31 mois). Les pourcentages de lymphocytes B CD5+ étaient de 16%, 4% et 34%, respectivement, juste avant les rechutes.
Ni le suivi des ANCA ou de leurs taux, ni celui des lymphocytes B CD19+ ne semblent suffisamment fiables pour prédire l’activité de la maladie et le risque de rechute chez les patients traités par rituximab (dans la plupart des études, en dehors de la cohorte rétrospective de la Mayo Clinic où 100% des rechutes étaient précédées par la reconstitution B). L'identification d'un biomarqueur plus fiable reste donc un objectif important. Les résultats de cette étude sont donc très intéressants, mais ils doivent maintenant être confirmés de manière prospective et par d'autres groupes.- CPx, 18 Janvier 2013.
Bunch DO, McGregor JG, Khandoobhai NB, Aybar LT, Burkart ME, Hu Y, Hogan SL, Poulton CJ, Berg EA, Falk RJ, Nachman PH. Decreased CD5+ B Cells in Active ANCA Vasculitis and Relapse after Rituximab. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Jan 4. [Epub ahead of print]. Link
Année 2012 Différences du niveau d'expression de certaines cytokines par les cellules de la muqueuse nasale chez les patients atteints de GPA
Le groupe allemand de Laudien et al. rapporte les résultats de leurs mesures de sécrétion in vitro de 19 cytokines différentes par les cellules épithéliales de la muqueuse nasale de 20 patients atteints de GPA (âge médian de 50 ans et diagnostic posé depuis une médiane de 1,6 ans) et 10 témoins sains. Après isolement et culture pendant 2 semaines des cellules épithéliales nasales de leurs sujets, ils ont constaté à l'état de base une augmentation de la production de G-CSF mais une moindre sécrétion d'IL8 par les cellules épithéliales des patients par rapport aux témoins. Les niveaux des autres cytokines mesurées ne différaient pas entre les patients et les contrôles. Après stimulation de ces cellules épithéliales en culture (pour 10 patients et 10 témoins) avec le surnageant (produits de sécrétion) de cultures de S. aureus, ils ont aussi constaté que la sécrétion induite d'IL8 était de plus faible amplitude chez les patients par rapport aux témoins.
Bien sûr, les mesures de cytokines chez des patients traités depuis plusieurs mois et par des cellules en culture peuvent être délicates à interpréter et ne pas refléter ce qui se passe chez les patients avant et/ou lors de l'apparition des premiers signes de la maladie. Il est également un peu surprenant que seul le niveau de production de l'IL8 diffère (taille limitée de l'échantillon testé? modification de la production de cytokines liée à la mise en culture cellulaire? la seule réelle différence est-elle vraiment et uniquement limitée à l'IL8?). Quoiqu'il en soit, ces résultats sont intéressants et laissent à penser que les réponses immunitaires locales après stimulations bactériennes sont altérées chez les patients atteints de GPA et peuvent donc jouer un rôle dans la pathogénie de la maladie. Les réponses à une stimulation par d'autres bactéries seraient intéressantes à étudier, si possible chez des patients naïfs de traitement, ainsi que chez des contrôles avec sinusite chronique non liée à une GPA, chez des patients atteints de sarcoïdose et/ou de polypose nasale (liée ou non à une EGPA).-CPx, 09 Octobre 2012.
J Wohlers et al. Aberrant cytokine pattern of the nasal mucosa in granulomatosis with polyangiitis. Arthritis Res Ther. 2012 Oct 2;14(5):R203. Link
Rituximab approuvé pour le traitement des GPA/MPA par l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé
Après la FDA l'an dernier, puis Health Canada puis le Ministère de la santé de l'Ontario, c'est l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé qui vient d'approuver l'utilisation du rituximab pour le traitement des formes sévères de GPA/MPA de l'adulte avec contre-indication ou intolérance au cyclophosphamide ou réfractaires à celui-ci.
Voici le lien vers le communiqué officiel (en anglais): http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Rituxan-Aug_16-12_e.pdf. C'est une bonne nouvelle pour les provinces Canadiennes qui jusque là n'avaient pas d'accès facile à cette alternative thérapeutique.- CPx, 24 Août 2012.
Différences génetiques entre vascularites à ANCA antiPR3+ versus antiMPO+
Un nouvel article sur les vascularites dans le NEJM ! Cette fois, il s'agit d'une étude plus fondamentale et génétique (GWAS/genomewide association study basée sur l'étude de SNP/single-nucleotide polymorphisms) , menée sur 2687 patients avec vascularite à ANCA (1683 GPA et 489 MPA, dont 1521 antiPR3 + et 556 antiMPO +) et 7.650 contrôles appariés (les données n'étaient pas de qualité suffisante pour tous les patients et, à la fin, les analyses ont porté sur 2395patients et 6925 contrôles "seulement"). Tous les sujets sont originaires d'Europe (principalement Grande-Bretagne). La principale conclusion de cette étude est que les associations génétiques les plus fortes sont avec la spécificité antigénique des ANCA, plutôt qu'avec le syndrome clinique (MPA vs GPA): les vascularites à ANCA antiPR3 + sont associées avec certains HLA-DP, les gènes codant pour l'alpha1-antitrypsine (SERPINA1) et la protéinase 3 (PRTN3), tandis que les vascularites à ANCA antiMPO sont plus associées avec certains HLA-DQ. Comme déjà suggéré par de nombreuses et précédentes études cliniques et thérapeutiques, on arrêtera peut-être un jour de catégoriser les patients en GPA ou MPA, mais plutôt en vascularite à ANCA antiPR3+ versus antiMPO+ (leurs traitements respectifs pourraient aussi varier).- CPx, Juillet 21, 2012.
Paul A. Lyons, Tim F. Rayner, et al. Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med 2012; 367:214-223. Link
LEMP et maladies rhumatismales: une nouvelle étude
Molloy et Calabrese avaient déjà réalisé et publié une très bonne revue de la littérature des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (cette infection opportuniste gravissime causée par le virus JC) rapportés chez des patients atteints de maladies rhumatismales. Dans ce nouvel article, ils ont analysé les cas de LEMP recueillis entre 1997 et 2010 par la FDA. Parmi les 657 cas enregistrés, 34 avec des éléments de preuve suffisants pour le diagnostic de LEMP sont survenus chez des patients avec maladie rhumatismale. La plupart des autres cas sont survenus chez des sujets infectés par le VIH.
Aucun de ces 34 patients (dont 17 avec lupus, 10 avec polyarthrite rhumatoïde (PR), 2 avec vascularite cryoglobulinémique et 2 avec granulomatose avec polyangéite (GPA)) n'étaient VIH+. Dix-neuf de ces 34 cas de LEMP (y compris les 2 patients avec GPA) se sont produits chez des patients qui n'avaient jamais reçu de traitement par des biologiques (rituximab ou antiTNF-alpha). A l'inverse, 15 cas sont survenus chez des patients recevant des biologiques (y compris les 2 avec vascularite cryoglobulinémique). Le rituximab a été l'agent biologique le plus récemment utilisé chez 14 de ces 15 patients, avec un intervalle médian entre la première perfusion et l'apparition de la LEMP de 1 an (intervalle, 1-57 mois). Six de ces patients recevaient aussi ou avaient déjà reçu par le passé du cyclophosphamide. Six patients avec LEMP avaient auparavant reçu (n = 5, avec une médiane de 3 ans depuis la dernière perfusion) ou recevaient (n = 1) un antiTNF-alpha au diagnostic de LEMP. Seize de l'ensemble de ces 34 patients sont décédés; la durée de suivi des survivants varie de 6 mois à 5 ans; les données sur la survie étaient manquantes pour 5 patients. < /EM >
Comme indiqué par les auteurs, "l'attribution définitive de causalité n'est pas possible, étant donné le nombre restreint de cas, les potentiels biais de déclaration et l'existence de facteurs de confusion dans de nombreux cas. Cependant, la relative rareté des cas confirmés chez les patients récemment traités par anti-TNF, en dépit de leur utilisation généralisée, suggère que la relation causale est peu probable avec les antiTNF. En revanche, il y a un possible signal spécifique pour une association entre le rituximab et la survenue de LEMP. "
Cette information n'est pas nouvelle et la LEMP reste une complication très rare mais qui doit être rappelée. L'estimation précise du risque de LEMP ne peut pas être faite. Toutefois, sur la base du nombre de patients atteints de PR et traités par rituximab aux Etats-Unis jusqu'en mai 2010, les résultats de cette étude conduisent à une estimation du risque de LEMP aux environs de 5 cas pour 100.000 patients exposés au rituximab. De rares cas de LEMP ont été rapportés chez des patients avec GPA exposés au cyclophosphamide mais aucun cas n'a été signalé jusqu'à présent en association avec les biologiques (antiTNF comme rituximab) -. CPx, 23 Mars 2012.
Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: Evolving role of biologic therapies. Arthritis Rheum. 2012 Mar 15. [Epub ahead of print]; Lien
Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, Ransohoff RM. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthritis Rheum. 2007 Jul;56(7):2116-28. Lien
Approfondissez vos connaissances sur les maladies systémiques liées aux IgG4
La littérature médicale sur les maladies liées aux IgG4 a connu une croissance rapide au cours des cinq dernières années, depuis la première description de cette affection par des groupes japonais. Des aortites inflammatoires peuvent survenir et les articles sur cette entité devraient donc être d'un grand intérêt pour les médecins traitant des patients atteints de vascularite. Voici les références de trois récents et excellents articles sur ce sujet. Profitez-en bien! -CPx 3 Mars 2012.
Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):539-51. Lien
Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, Unizony S, Bloch DB, Stone JH. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine (Baltimore). 2012 Jan;91(1):57-66. Lien
Ebbo M, Daniel L, Pavic M, Sève P, Hamidou M, Andres E, Burtey S, Chiche L, Serratrice J, Longy-Boursier M, Ruivard M, Haroche J, Godeau B, Beucher AB, Berthelot JM, Papo T, Pennaforte JL, Benyamine A, Jourde N, Landron C, Roblot P, Moranne O, Silvain C, Granel B, Bernard F, Veit V, Mazodier K, Bernit E, Rousset H, Boucraut J, Boffa JJ, Weiller PJ, Kaplanski G, Aucouturier P, Harlé JR, Schleinitz N. IgG4-related systemic disease: features and treatment response in a French cohort: results of a multicenter registry. Medicine (Baltimore). 2012 Jan;91(1):49-56. Lien
La controverse des anti-LAMP2 continue...
En 2008, le Dr Kain et son groupe Viennois (Autriche) ont rapporté dans Nature Medicine que 93% des 84 patients ayant une glomérulonéphrite (GN) pauci-immune confirmée par biopsie (95% étant ANCA +) avaient également un sous-type spécifique d'auto-anticorps ANCA dirigés contre LAMP-2 (protéine membranaire lysosomale-2) dans leur sérum, soit au diagnostic initial (n = 62) soit au cours d'une rechute (n = 22). L'injection d'anti-LAMP-2 provoquait de plus une GN pauci-immune dans un modèle de rat. Enfin, les auteurs démontraient une homologie de 100% entre la LAMP2 humaine et l'adhésine bactérienne FimH et les rats Wistar Kyoto immunisés avec de la FimH dévelopaient une GN pauci-immune et des anticorps anti-LAMP2 de rat et humaine. < /EM >
Lors du récent ANCA Workshop de mai 2011, le Dr Roth et ses collègues de Chapel Hill (UNC, NC, États-Unis) ont contesté ces résultats. Dans leur étude portant sur 329 patients avec GN à ANCA, 104 avec GN ANCA-négative, 104 avec infection urinaire à Escherichia coli (ayant une FimH), 19 contrôles avec d'autres maladies rénales et 124 volontaires sains, des anti-LAMP-2 n'étaient détectés que chez 22% des patients avec GN ANCA+, 28% de ceux avec GN ANCA-négative, mais aussi chez 16% des patients du groupe témoin avec infection urinaire (et 9% des contrôles sains)! Les titres d'anticorps anti-MPO et anti-PR3 étaient 1500 fois et 10.000 fois plus élevés que celui des anti-LAMP-2 et, dans leurs mains, les rats Wistar Kyoto injectés avec des anti-LAMP-2 n'ont pas développé de GN.
Dans ce nouvel article, le Dr Kain et ses collègues fournissent de nouvelles données pour appuyer et confirmer leurs conclusions antérieures. Ils ont utilisé trois méthodes de détection différentes (ELISA, Western-Blott et immunofluorescence indirecte) pour les anticorps anti-LAMP2 chez 19 patients avec GN pauci-immune de ??Vienne, 50 patients atteints de vascularite ANCA des Pays-Bas, 53 patients atteints de GN pauci-immune de Cambridge (Royaume-Uni), 51 atteints d'autres maladies et 80 témoins sains. Chez les patients non traités et au diagnostic, les anti-LAMP-2 étaient présents chez 80 à 91% des patients avec GN pauci-immune dans les trois groupes, mais chez aucun des contrôle (2 patients lupiques ont eu des résultats discordants dans un ou 2 des 3 essais). Les antiLAMP2 devenaient toutefois rapidement indétectables après initiation du traitement immunosuppresseur mais redevenaient souvent détectables en cas de rechute clinique.
Lequel de ces groupes a frotté trop fort sa LAMPe d'Aladdin? Les patients européens différent-ils sérologiquement des patients nord-américains? les test utilisés, les solvants ou les petites mains des chercheurs diffèrent elles à ce point entre les deux continents pour expliquer ces différences? Les résultats de recherche similaires par d'autres groupes sont attendus, mais qui veut vraiment se joindre à la fête et à ce débat?
Pour ajouter du grain à moudre, on peut citer cet autre article récent sur les anti-LAMP2 chez les adultes avec purpura rhumatoïde d'Henoch Schönlein d'un groupe Japonais (Drs. Kawakami et Soma). Le taux moyen d'antiLAMP2 dans le sérum de 24 HSP était beaucoup plus élevé que dans celui de 8 patients avec MPA et 24 témoins sains (le taux moyen était même plus élevé chez les sujets sains que ceux avec MPA!). Toutefois, il est vrai, ces patients sont encore d'un autre continent et l'activité de la maladie au moment du receuil des sérums n'est pas mentionné dans l'article (MPA active ou en rémission sous traitement?) .- CPx 3 Mars 2012
Kain R, Tadema H, McKinney EF, Benharkou A, Brandes R, Peschel A, Hubert V, Feenstra T, Sengölge G, Stegeman C, Heeringa P, Lyons PA, Smith KG, Kallenberg C, Rees AJ. High Prevalence of Autoantibodies to hLAMP-2 in Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):556-66. Lien
Kain R, Exner M, Brandes R, Ziebermayr R, Cunningham D, Alderson CA, Davidovits A, Raab I, Jahn R, Ashour O, Spitzauer S, Sunder-Plassmann G, Fukuda M, Klemm P, Rees AJ, Kerjaschki D. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med. 2008 Oct;14(10):1088-96. Lien
Roth AJ, Brown MC, Smith RN, Badhwar AK, Parente O, Chung HC, O'Dell D, Bunch, McGregor JG, Hogan SL, Hu Y, Yang JJ, Berg EA, Niles J, Jennette JC, Preston GA, Falk RJ. Anti-LAMP-2 Antibodies Are Not Prevalent in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;23(3):545-55. Lien
Kawakami T, Takeuchi S, Arimura Y, Soma Y. Elevated anti-lysosomal-associated membrane protein-2 antibody levels in patients with adult Henoch-Schönlein purpura. Br J Dermatol. 2012 Feb 6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10884.x. [Epub ahead of print] Lien
IgIV et atteintes orbitaires de GPA (Wegener)
Les Drs. D. Wiwatwongwana, J.M. Esdaile, V.A. Blanc et PJ Dolman de Vancouver rapportent le cas d'un de leurs patients atteints de GPA avec atteinte bilatérale orbitaire (lésion granulomateuse intraconique). Ses symptômes consistaient essentiellement en des douleurs et conjonctivites récidivantes (peut-être parfois épisclérites). Les corticostéroïdes avec cyclophosphamide ou méthotrexate étaient responsables de leucopénie, d'où la mise en route d'un traitement par IVIG (immunoglobulines polyvalentes IV) à la dose de 400 mg/kg pendant 4 jours consécutifs toutes les 3 semaines. La réponse clinique a été bonne (résolution de la douleur), mais une tentative de diminution de la dose administrée au bout de 2 ans n'a pas été possible (reprise des douleurs). Le patient est toujours, après 10 ans de suivi, sous ce traitement, sans signe orbitaire clinique majeur.
Ce cas illustre parfaitement la place potentielle des IgIV dans le traitement des patients avec GPA. Les IgIV représentent une alternative thérapeutique chez les patients avec certaines formes de GPA réfractaire, par exemple avec pachyméningite, lésions cutanées ulcérées ou pseudo-tumorale granulomateuse orbitaire, en particulier s'il existe une infection concomittante ou une leucopénie profonde, qui peuvent limiter l'emploi des immunosuppresseurs conventionnels. Cependant, comme signalé à plusieurs reprises dans la littérature (série de D. Jayne ou étude française IGANCA), les effets des IgIV, quant une bonne réponse est obtenue, sont habituellement suspensifs et/ou transitoires. Comme chez ce patient, une fois que les IgIV sont commencées, il devient alors souvent difficile de les arrêter par la suite, lorsque le traitement est efficace. Les doses et les intervalles entre chaque cure varient légèrement selon les groupes, mais restent habituellement d'environ 1 g/kg par cure (dose répartie sur 1 à 5 jours consécutifs), tous les mois. Un espacement progressif des cures ou une diminution progressive des doses doivent être tentés une fois la maladie contrôlée.- CPx 3 Mars 2012.
Wiwatwongwana D, Esdaile JM, White VA, Dolman PJ. Intravenous immunoglobulin (IVIG) for orbital Wegener's granulomatosis. Can J Ophthalmol. 2012 Feb;47(1):82-3.Lien
Martinez V, Cohen P, Pagnoux C, Vinzio S, Mahr A, Mouthon L, Sailler L, Delaunay C, Sadoun A, Guillevin L; French Vasculitis Study Group. Intravenous immunoglobulins for relapses of systemic vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: results of a multicenter, prospective, open-label study of twenty-two patients. Arthritis Rheum. 2008 Jan;58(1):308-17. Lien
Jayne DR, Chapel H, Adu D, Misbah S, O'Donoghue D, Scott D, Lockwood CM. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM. 2000 Jul;93(7):433-9. Lien
Santé Canada approuve (avis de conformité issu le 13 Décembre 2011) le rituximab pour le traitement d'induction chez l'adulte des formes sévères actives de granulomatose avec polyangéite (GPA, Wegener) ou polyangéite microscopique
Un avis de conformité (AC) a été issu le 13 Décembre 2011 par Santé Canada concernant le rituximab après examen prioritaire dans l'indication suivante: le rituximab (Rituxan) en combinaison avec les glucocorticoïdes est indiqué pour le traitement d'induction de la rémission chez les patients adultes atteints de forme active et sévère de granulomatose avec polyangéite (GPA, granulomatose de Wegener) ou de polyangéite microscopique (MPA). Pour mémoire, la FDA avait approuvé cette même indication en Avril 2011, après la publication conjointe des études RAVE et RITUXVAS.
Cette approbation devrait à terme faciliter l'accès à ce médicament coûteux (rituximab) et son remboursement pour les patients souffrant de GPA ou MPA pour lesquels il est indiqué et lorsqu'il n'y a pas d'alternative appropriée envisageable. Toutefois, cette approbation n'est qu'une première étape (bien qu'énorme) dans cet objectif. Maintenant, cet avis de conformité doit être approuvé et validé par chacune des provinces Canadiennes séparément, avant que celà ne changequoique ce soit en pratiqueet facilite, peut-être, l'accès rapide au rituximab pour les patients le nécessitant et son remboursement. - CPx, 13 Décembre 2011.
Plus d'informations bientôt sur le site Web de Santé Canada http://www.hc-sc.gc.ca
Les microparticules dérivés des neutrophiles sont impliqués dans la pathogénie des vascularites à ANCA (GPA) : une nouvelle piste thérapeutique potentielle ?
Les microparticules (MPs) sont des vésicules membranaires libérées lors de l'activation ou de l'apoptose de diverses cellules, notamment les plaquettes, les cellules endothéliales ou les neutrophiles. Les MPs dérivés des plaquettes ou des cellules endothéliales sont augmentées dans le plasma des enfants atteints de vascularite à ANCA active (données déjà publiées). Hong et al. ont étudié ici les MPs dérivés des neutrophiles chez 9 enfants avec granulomatose avec polyangéite (GPA) ANCA + et active (âge médian 16 ans), 4 enfants avec ANCA+ GPA inactive, et 4 avec une autre vascularite (ANCA-, 3 PAN et 1 KD). Huit enfants sains ont été utilisés comme témoins.
In vitro, les neutrophiles fraîchement isolés d'adultes sains, primés par le TNF-alpha puis exposés aux antiMPO ou antiPR3 polyclonaux des enfants avec GPA active, produisent des microparticules en grande abondance, mais pas en l'absence d'activation préalable par TNF-alpha ni après exposition à des IgG polyclonales de témoins sains. Ces MPs expriment PR3, MPO et CD11b en plus grande quantité que les MPs spontanément sécrétées par les neutrophiles. La co-incubation de ces MPs dérivés des neutrophiles (activés par TNf-alpha puis exposés aux antiPR3) avec des HUVEC (cellules humaines endothéliales de cordon ombilical) entraine une fixation des MPs aux HUVEC, médiée par le CD18 exprimé par les MPs. Par ailleurs, suite à cette liaison, les cellules endothéliales HUVEC expriment davantage l'ICAM-1, une molécule d'adhésion qui est aussi un marqueur d'activation endothéliale. La liaison des MPs aux HUVEC est aussi associée à une augmentation de sécrétion par les cellules endothéliales d'IL6 et IL8. Un antiCD18 monoclonal est capable de bloquer la liaison des MPs aux HUVEC ainsi que l'activation des cellules endothéliales après la liaison des MPs et d'inhiber la sécrétion d'IL6 et IL8.
Les auteurs ont aussi démontré que la surexpression d'ICAM-1 après fixation des MPs était liée à la synthèse accrue deradicaux oxygénés intracellulaires par les HUVEC, qui peut être inhibée par un pré-traitement des HUVEC par des anti-oxydants (un dérivé du manganèse (MnTBAP) ou l'apocynine). Enfin, les auteurs ont montré que ces MPs dérivées des neutrophiles générent de la thrombine (d'où un rôle potentiel pro-thrombotique) et que les enfants avec GPA active ont des taux plasmatiques de MPs dérivées des neutrophiles plus élevés que les enfant avec GPA inactive ou une autre vascularite.
Les MPs dérivées des neutrophiles peuvent ainsi contribuer à la pathogénie des vascularites à ANCA (du moins la GPA pédiatrique antiPR3+). Après activation préalable des neutrophiles et exposition aux ANCA, ces MPs sont produites, expriment la PR3 et la MPO, ainsi augmentant la réponse auto-immune et inflammatoire, et se lient aux cellules endothéliales, qu'ils sont capables d'activer. Toutefois, il existe aussi des MPs qui ne se lient pas aux cellules endothéliales et peuvent exercer des effets inverses, anti-inflammatoires. L'équilibre entre les différents types de MPs est donc probablement plus compliqué in vivo... Quoiqu'il en soit, cette étude incite à poursuivre les recherches pour identifier de nouveaux agents thérapeutiques (antiCD18 monoclonaux ou anti-oxydants) ou mieux comprendre les mécanismes d'action de certains traitements adjuvants, comme les échanges plasmatiques (qui épurent le plasma des MPs, entre autres). - CPx, 11 Décembre 2011.
Hong Y, Eleftheriou D, Hussain AA, Price-Kuehne FE, Savage CO, Jayne D, Little MA, Salama AD, Klein NJ, Brogan PA. Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies Stimulate Release of Neutrophil Microparticles. J Am Soc Nephrol. 2011 Nov 3. [Epub ahead of print]. Link
Le traitement d'induction de la GPA/MPA par cyclophosphamide par voie orale est associé à un taux moindre de rechute à 4 ans chez les patients de l'étude CYCLOPS (par rapport à la voie IV pulsée)
Le groupe européen EUVAS rapporte le suivi à long terme des patients de l'essai CYCLOPS, qui comparait le cyclophosphamide continu par voie orale (2 mg/kg/j jusqu'à rémission, puis 3 mois supplémentaires pour consolidation, suivi par azathioprine en entretien) et le cyclophosphamide IV (15 mg/kg aux jours 1, 14 et 28, puis toutes les 3 semaines jusqu'à rémission, puis 3 infusions IV supplémentaires en consolidation, suivi par azathioprine en entretien) pour le traitement d'induction des patients avec granulomatose avec polyangéite (GPA, Wegener) or polyangéite microscopique (MPA). A 9 mois, la même proportion de patients était en rémission (BVAS = 0, environ 88% dans chaque bras). Seul le taux de leucopénie était plus élevé dans le bras CYC par voie orale, mais celà n'était pas associée à un plus grand risque d'infection. À 18 mois, 15% des patients avaient présenté une rechute, avec une différence non significative entre les groupes (19% dans le bras IV versus 9% pour le bras oral).
Avec un suivi après la fin de l'essai de 4,3 ans, cette différence pour le taux de rechute est devenue significative: 40% des patients traités par voie IV ont eu une (ou plusieurs) rechute(s), comparativement à seulement 21% des patients ayant reçu le cyclophosphamide par voie orale en continu (HR = 0,50, p = 0,03). Les patients antiPR3 + étaient également plus susceptibles d'avoir des rechutes, par rapport à ceux avec antiMPO. Par contre, il n'y avait pas de différence entre les bras en ce qui concerne la fréquence des infections, la progression vers une insuffisance rénale terminale (IV 13% versus 11% pour la voie orale), les scores VDI, ou les autres effets indésirables. A titre de rappel, la dose cumulative reçue de cyclophosphamide par voie orale était de 16 g, comparativement à seulement 8 g pour les patients traités par voie IV (la dose cumulée de prednisone était comparable entre les groupes, de même que l'emploi des autres médicaments immunosuppresseurs après la fin de l'essai - bien que non détaillée).
Cette analyse du suivi des patients après la fin de l'essai est intéressante mais n'a pas été planifiée d'un point de vue statistique et donc les résultats de l'étude restent indicatifs et non formels. Cette différence en terme de taux de rechute ne dénigre pas lecyclophosphamide parvoie IV pulsée en induction, mais illustre qu'une dose cumulée plus importante de cyclophosphamide (en utilisant la voie orale) est certes associée à un taux de rechute réduit, mais une plus faible dose cumulée pourrait également réduire le taux d'infection (même si aucune différence pour le taux d'infection n'a été observée dans l'étude CYCLOPS ou dans cette étude de suivi) et réduire le risque de toxicité retardée du cyclophosphamide, notamment de cancers ou d'infertilité (même si une dose cumulative de 16 g n'est certainement pas aussi toxique que ce qui était utilisé par le passé, lorsque les patients recevaient du cyclophosphamide par voie orale pendant plus d'1 an) .- CPx, 11 Décembre 2011.
Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, Tesar V, Vanhille P, Groot KD, Luqmani R, Flores-Suarez LF, Watts R, Pusey C, Bruchfeld A, Rasmussen N, Blockmans D, Savage CO, Jayne D; on behalf of EUVAS investigators. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis. 2011 Nov 29. [Epub ahead of print] Link
Année 2011 Traitement par rituximab des patients atteints de vascularite compliquant une polyarthrite rheumatoïde
Xavier Puéchal et al. (France) rapportent leur expérience avec le rituximab chez 17 patients atteints de vascularite systémique associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR). Ces patients ont été inclus dans une grande cohorte prospective de patients atteints de PR traités par rituximab (registre AIR), illustrant la relative rareté de cette complication.
L'âge moyen de ces 17 patients, lors de leur première perfusion de rituximab, était de 63,5 ans et la durée moyenne de la PR était de 29,5 mois. Les manifestations cliniques de vascularite incluaient essentiellement une multinévrite (n = 13) et/ou des lésions cutanées (n = 12). Aucun patient n'avait d'atteinte rénale ou du SNC. Environ un tiers des patients (seulement) avaient déjà reçu du cyclophosphamide et/ou un anti-TNF. Le schéma de traitement par rituximab variait un peu, mais la plupart des patients (n=13) ont reçu 1 g, à 2 semaines d'intervalle, en association avec des corticoïdes (n= 16)et/ou méthotrexate(n=8), cyclophosphamide (n=1), ou azathioprine (n=1).
Douze (71%) des patients ont eu une rémission complète de leur vascularite (BVAS/RA=0) à 6 mois; 4 (24%) ont obtenu une rémission partielle à 6 mois; 1 patient est décédé à 5 mois d'une gangrène avec septicémie (vascularite active avec nécrose ulcérée de jambe et multinévrite). Le BVAS modifié pour la PR (BVAS/RA, ne comprenant pas arthralgies/arthrites) est passé de 9,6 à l'inclusion à 3,6 à 3 mois et 0,6 à 6 mois; la dose moyenne quotidienne de prednisone a été réduite (19,2 mg au départ, puis 9,7 mg à 6 mois). Les patients ayant reçu le rituximab en traitement de première ligne ont plus souvent bien répondu que les rechuteurs et/ou les patients réfractaires aux agents plus conventionnels (87,5% ont obtenu une rémission complète, contre seulement 50%, respectivement). Concernant la PR elle-même, le score DAS28 de synovite est passé de 4,81 au départ à 3,79 à 6 mois. Il n'est pas précisé si la réponse au rituximab différaient en fonction du statut antiCCP.
Un traitement d'entretien préventif a été donné à 6 des patients qui ont obtenu une rémission complète, basé sur une perfusion tous les 6 mois. Aucun d'entre eux n'a rechuté. Inversement, 3 des 9 patients qui n'ont reçu que du méthotrexate en entretien ou aucun traitement d'entretien ont rechuté. Un nouveau traitement d'induction rituximab a permis d'obtenir la rémission complète à nouveau chez ces derniers.
En plus du patient décédé d'une gangrène avec septicémie, deux patients ont eu des infections sévères (abcès sous-cutanée à Fusobacterium nucleatum, 4 jours après la première perfusion de rituximab; récidive d'une infection sur prothèse de coude, 6 mois après le début du rituximab).- CPx, 10 Décembre 2011.
Puéchal X, Gottenberg JE, Berthelot JM, Gossec L, Meyer O, Morel J, Wendling D, de Bandt M, Houvenagel E, Jamard B, Lequerr T, Morel G, Richette P, Sellam J, Guillevin L, Mariette X; on Behalf of the Investigators of the AutoImmunity and Rituximab registry. Rituximab therapy for systemic vasculitis associated with rheumatoid arthritis. Results from the autoimmunity and rituximab registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Nov 10. [Epub ahead of print] Lien
Deux excellentes revues: une sur la physiopathogénie des vascularites à ANCA et une sur le syndrome de Churg et Strauss
Le numéro thématique annuel sur les vascularites de Current Opinion in Rheumatology inclue 2 excellentes revues, par des spécialistes dans le domaine. La première sur la physiopathogénie des vascularites à ANCA est complète, actualisée et très claire. La seconde sur le syndrome de Churg et Strauss est assez originale et centrée principalement sur les dernières données physiopathogéniques de la maladie. Un numéro à ne pas manquer, en particulier pour ces 2 revues. - CPx, 02 Décembre 2011.
Vaglio A, Moosig F, Zwerina J. Churg-Strauss syndrome: update on pathophysiology and treatment. Curr Opin Rheumatol. 2011 Nov 13. Lien
van Timmeren MM, Heeringa P. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis: recent insights from animal models. Curr Opin Rheumatol. 2011 Nov 13. Lien
Interleukine 2: un nouveau traitement potentiel des vascularites cryoglobulinémiques liées à l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC)
Tout article concernant les vascularites et publié dans le New England Journal of Medicine mérite d'être signalé (et ses auteurs féliciter)! Un tel événement souligne l'intérêt croissant pour les vascularites dans la communauté médicale et le rythme rapide des progrès dans la prise en charge thérapeutique de ces maladies rares mais potentiellement graves. David Saadoun et Michelle Rosenzwajg et al. (Paris, France) rapportent leur expérience avec l'IL-2 chez 10 patients avec vascularite liée à l'infection par le VHC (étude ouverte, simple bras, de phase 1-2). Ce groupe de recherche est déjà mondialement connu pour ses études sur l'infection par le VHC et les vascularites liées au VHC.
L'IL-2 est un puissant activateur et inducteur de lymphocytes T effecteurs, augmentant ainsi la réponse immunitaire contre les cancers et/ou les infections. Toutefois, l'IL-2 induit également la différentation puis prolifération des lymphocytes régulateurs Treg, qui peuvent exercer des effets opposés chez les patients cancéreux ou entraver la clairance des agents infectieux. Les modèles expérimentaux murins knock-out pour l'IL2 ont toutefois suggéré que l'IL-2 était essentielle pour le développement, l'expansion, l'activation et la survie des Tregs, davantage que pour la stimulation des lymphocytes T effecteurs.
Chez les patients infectés par le VHC, une cryoglobuline mixte sérique peut être détectée dans 40-60% des cas, mais seulement 5-10% de ces patients souffrent de vascularite cryoglobulinémique, allant d'arthralgies ou purpura à des tableaux plus graves de multinévrite ou glomérulonéphrite. Au cours de cette vascularite induite par le VHC, un déficit quantitatif en Treg a déjà été rapporté. Par conséquent, la tentative de traiter ces patients avec de l'IL-2 paraissait intéressante.
Dix patients atteints d'infection chronique par le VHC (VHC ARN + dans le sérum, cryoglobulinémie mixte> 0,05 g / l, vascularite active cliniquement, résistance à un traitement antérieur par antiviraux - comprenant Peg-IFN-alpha et ribavirine - et rituximab, absence de cirrhose, et absence de co -infection avec le VIH ou le VHB) ont reçu de l'IL-2 à faible dose (1,5 millions d'unités par jour d'aldesleukine sous-cutanée pendant 5 jours pendant une semaine, suivie de 3 autres cures de 5 jours à la dose de 3 millions d'unités par jour, administrées aux semaines 3, 6 et 9). ces patients étaient âgés de 58,5 ans (médiane), et le sexe ratio était de 1:1. Aucun ne recevait simultanément d'antiviraux, d'immunosuppresseurs ou de corticoïdes. Huit d'entre eux avaient un purpura, 8 avaient une neuropathie périphérique et un avait une atteinte rénale. Tous avaient une cryoglobuline de type II (médiane de 0,53 g / l avec IgM kappa dans tous les cas). La durée moyenne de l'infection par le VHC était de 30,2 ans, et la plupart des patients (n = 7) avaient un virus de génotype 1. Les principaux effets indésirables de l'IL-2 ont été mineurs et transitoires, incluant asthénie (n = 4), syndrome pseudo-grippal (n = 4) et hypertension artérielle (n = 1). Il n'y a pas eu de poussée de vascularite et une baisse modeste de la charge virale du VHC a été observée, ainsi que des taux de cryoglobuline. La proportion de Treg CD4+ CD25high+ FOXP3+ circulant a augmenté de 3,6% des CD4 + (taux inférieur à celui de donneurs de sang sains) à 11,8% à la semaine 9 (critère principal de jugement de l'étude, p = 0,004). Cette augmentation de la quantité de Tregs culminait après la 3e cure d'IL-2 et correspondait à une augmentation de 420% de la proportion de Treg. En outre, au jour 150 (semaine 19), le proportion des Treg est restée plus élevée (6,1%) qu'avant traitement, c'est-à-dire à un taux proche de celui des sujets sains. Ces Treg étaient fonctionnels in vitro leur augmentation était accompagnée d'une augmentation des T suppresseur CD8+ CD25+ Foxp3+, d'une diminution du nombre de cellules B (de la zone marginale) et d'une augmentation des cellules NK, revenant à la normale après l'arrêt de l'IL-2. Finalement, 8 des 10 patients ont eu une amélioration clinique (la purpura a disparu chez les 8 patients présentant des lésions cutanées; 2 patients seulement, atteints de neuropathie isolée - et avec un VHC de génotype 4 - n'ont pas répondu à IL-2). L'amélioration clinique a été notée dès la première perfusion chez deux patients et après la 2e cure chez les six autres qui se sont améliorés.
Cette étude reste de petite taille, exploratoire et les patients concernés avaient une vascularite réfractaires, mais elle démontre avec élégance la relative inocuité (du moins à 4 mois de suivi) et les avantages potentiels d'un traitement par faibles doses d'IL-2. À cette dose, l'IL-2 a favorisé l'expansion des Treg plutôt que la stimulation des lymphocytes T effecteurs, qui serait potentiellement dangereuse dans de telles maladies auto-immunes et / ou inflammatoires. - CPx 30 Novembre 2011.
Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, Six A, Carrat F, Thibault V, Sene D, Cacoub P, Klatzmann D. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. New Engl J Med 2011;365:2067-77 - December 1st, 2011. Link. ( http://www.nejm.org/)
Les atteintes granulomateuses de la GPA (Wegener) sont moins sensibles au rituximab que les atteintes vascularitiques.
L'impression que les manifestations granulomateuses de la GPA sont moins souvent (ou moins rapidement) sensibles au traitement par rituximab a déjà été suggérée (Brihaye et al Rheum Clin Exp 2007; Aries et al Ann Rheum Dis 2006), mais cette étude rétrospective du groupe allemand sur 59 patients ayant reçu du rituximab pour des atteintes réfractaires de GPA est plus démonstratif. La réponse globale au rituximab de ces patients était de 61,3% (26,7% étaient réfractaires) après un suivi médian de 7 mois post-rituximab (les patients ne recevaient pas de second traitement en cas de non-réponse initiale et aucune perfusion d'entretien). Toutefois, 54,7% des patients ont reçu de manière concommitante du cyclophosphamide. L'absence de réponse était plus fréquente chez les patients avec tumeurs rétro-orbitaires (33,3%) ou pachyméningite (33,3.%), par rapport à ceux avec nodules pulmonaires («seulement» 16,7% de cas réfractaires), hémorragie alvéolaire (8,3%), atteinte rénale (15,4%), neuropathie (0%) ou arthralgies (0%). De" façon surprenante, les sténoses sous-glottiques n'étaient réfractaires que chez 12,5% des patients (1 parmi 8 patients avec SGS). Globalement, les manifestations vascularitiques étaient réfractaires ou inchangées (stables mais pas améliorées) au rituximab dans 9,4% des cas, comparativement à 41,8% pour les manifestations granulomateuses (les mêmes patients pouvaient avoir les deux types de manifestations, bien sûr - avec 37% des patients ayant deux manifestations réfractaires ou plus). Enfin, parmi les 36 patients ayant obtenu une rémission complète, après un suivi médian de 13,5 mois, 44,4% ont rechuté (après un délai médian de 13,5 mois [3-54] après le rituximab en induction). Trois quarts de ces rechuteurs ont reçu une nouvelle cure de rituximab en induction, avec de nouveau une bonne réponse. Tous les patients ont présenté une diminution de leur taux d'IgG / M, mais qui n'était pas corrélée avec la survenue d'infections (observées chez 28,9% des patients).
Que faire avec les patients atteints de telles manifestations granulomateuses réfractaires et qui n'atteignent pas la rémission (complète ou partielle) à 4 ou 8 mois après un essai de traitement par rituximab? Doivent-ils recevoir une seconde dose d'induction de rituximab (la réponse des atteintes granulomateuse est peut-^tre plus progressive et lente, sans être forcément totalement réfractaire) ou doivent-ils être vraiment considérés comme des échecs du rituximab et recevoir directement un autre traitement (et dans ce cas, lequel?)? Cet excellent article, dont la lecture est vivement conseillée, ne répond à cette question, ni ne précise le traitement et le devenir des patients multi-réfractaires de l'étude. - CPX 20 Novembre 2011.
Holle JU, Dubrau C, Herlyn K, Heller M, Ambrosch P, Noelle B, Reinhold-Keller E, Gross WL. Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis): comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitic manifestations. Ann Rheum Dis. 2011 Oct 21. [Epub ahead of print] Link
Lebrikizumab: nouvel agent biologique dans le traitement de l'asthme (du moins pour un certain sous-groupe de patients). Un candidat potentiel pour le SCS?
Cet article ne concerne pas directement les vascularites, mais ses résultats pourraient conduire à de futures recherches dans le syndrome de Churg et Strauss (SCS). L’asthme est en effet présent chez plus de 92% des patients au moment du diagnostic de la vascularite (généralement, d’apparition tardive). Le lebrikizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4), modifié par une mutation ponctuelle de la région charnière pour en améliorer la stabilité, qui se lie spécifiquement à l'IL-13 et inhibe ses fonctions. L’IL-13 est produit par les lymphocytes T auxiliaires de type Th2, qui jouent un rôle majeur dans la pathogénie de l'asthme (comme dans celle du SCS).
Cette étude randomisée en double aveugle contre placebo a évalué 219 patients atteints d'asthme non contrôlé (score au questionnaire ACQ5 supérieur à 1,5, malgré l'utilisation de corticostéroïdes inhalés depuis au moins 6 mois, et VEMS entre 40% et 80% de la théorique avant bronchodilatateur). Les patients prenant une corticothérapie orale d'entretien, qu’elle qu’en soit la dose, n’étaient pas incluables. L'âge moyen des patients de l’étude était de 44 ans et leur ACQ5 de 2,5. Tous utilisaient des corticostéroïdes inhalés et 80% prenaient également des bêta-agonistes inhalés.
Administré par voie sous-cutanée, une fois par mois et pendant 6 mois, le lebrikizumab à la dose de 250 mg par injection était associé à une augmentation du VEMS avant bronchodilatateur de 5,5% (IC 95%; 0,8-10,2) par rapport au placebo à la semaine 12 (critère primaire de l’étude). Cette amélioration était principalement observée chez les patients ayant un taux sanguin élevé de périostine à l’inclusion (la synthèse de périostine est induite par l’IL-13, mais ce dernier est plus difficile à mesurer en pratique). Chez ces patients avec niveau élevé de périostine, l’augmentation du VEMS était de 8,2% (IC 95%; 1,0-15,4) supérieure à celle obtenue avec le placebo, contre seulement 1,6% (IC 95%; –4,5-7,7) chez ceux avec taux plus faible de périostine. Ces différences ont été observées dès la semaine 1 après la 1ère injection et sont demeurées telles jusqu'à la fin de l’étude, à la semaine 32. Cependant, les changements observés dans les scores ACQ5 et la fréquence des exacerbations asthmatiques n’étaient pas significativement différentes entre les bras (bien qu’il y ait une tendance vers une moindre fréquence des exacerbations asthmatiques chez les patients avec taux élevé de périostine). Le taux d’éosinophiles a augmenté sous lebrikizumab (en moyenne de 0.11x109/l par rapport au placebo; p <0,001). La fréquence des évènements indésirables était similaire entre lebrikizumab et placebo (2 exacerbations asthmatiques majeures nécessitant l'hospitalisation dans chaque bras; 1 patient dans le bras lebrikizumab a eu une pneumonie, tandis qu’un patient dans le groupe placebo a eu un zona et un autre une méningite purulente aiguë).
En résumé, le lebrikizumab peut entrainer une augmentation significative, bien que modeste, du VEMS chez les patients souffrant d'asthme non contrôlé par les corticostéroides inhalés, et qui persiste au-delà de l’arrêt des injections (au moins jusqu’au 26eme mois après l’arrêt des injections). Le bénéfice clinique est moins évident (pas de changement dans le score ACQ5 ou dans la fréquence des exacerbations cliniques). Aucun signal de toxicité particulière n’a été observé, mais le taux d’éosinophiles a légèrement augmenté chez les patients recevant le lebrikizumab (s’agit-il d’une réaction de type rétro-contrôle, visant à compenser la diminution du signal IL-13? ou simplement d’une diminution de la migration des éosinophiles sanguins vers les poumons, en raison de l’inhibition de l’IL-13, comme le suggèrent les auteurs?). Cependant, aucun patient n’a développé de vascularite ou de SCS. L’action de ce nouvel agent biologique reste à évaluer chez des patients prenant des corticostéroïdes par voie orale, ainsi que chez les patients présentant une plus forte éosinophilie sanguine (en raison d’un asthme allergique ou d’un SCS fruste ou non, par exemple). - CPX, 26 septembre 2011.
Corren et al.Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma. N Engl J Med 2011;365:1088-1098. Lien
Editorial by Monica Kraft (Asthma Phenotypes and Interleukin-13 — Moving Closer to Personalized Medicine) - lien.
Une excellente revue sur le rôle des voies TH1 (IFN-gamma) et TH17 (IL17) dans l'artérite temporale (GCA)
C. Weyand et al. ont écrit une excellente revue sur la pathogénie de l'artérite temporale, rappelant que les voies lymphocytaires T TH1 (IFN-gamma) et TH17 (IL17) sont toutes les deux impliquées mais réagissent différemment à la corticothérapie. Alors que la voie TH17 est rapidement inhibée par les corticostéroïdes, en particulier via la suppression et/ou inhibtion de synthèse de l'IL1-beta, IL6 et IL23, la voie TH1 (IFN-gamma) n'est quasiment pas affectée. Comme indiqué par les auteurs, l'artérite temporale (GCA) est donc une pathologie chronique caractérisée par la persistance de forts signaux TH1. L'aspirine et de très très fortes doses de corticostéroïdes peuvent diminuer les signaux TH1, mais de façon très modeste. Ainsi, des thérapies combinées et/ou nouvelles sont nécessaires pour obtenir un meilleur contrôle de la maladie, tels que des agents ciblant plus spécifiquement la voie TH1, peut-être un anti-IL12 ou anti-IL32, ou ciblant les deux voies TH1 et TH17, par exemple à l'aide d'un agent bloquant ou inhibant NOTCH. La voie des Toll-like receptors TLRs est une autre cible potentielle et/ou associée. - CPx. 08 August 2011.
Weyand CM, Younge BR, Goronzy JJ. IFN-? and IL-17: the two faces of T-cell pathology in giant cell arteritis. Curr Opin Rheumatol. 2011 Jan;23(1):43-9. Lien
Pour aller plus loin: Piggott K, Deng J, Warrington K, Younge B, Kubo JT, Desai M, Goronzy JJ, Weyand CM. Blocking the NOTCH pathway inhibits vascular inflammation in large-vessel vasculitis. Circulation. 2011 Jan 25;123(3):309-18. Lien
Diminution de l'odorat et des capacités gustatives chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite (Wegener)
Beaucoup de nos patients atteints de GPA se plaignent de diminution de leurs capacités olfactives et/ou, moins souvent, gustatives. Les raisons à l'origine de ces symptômes sont souvent multiples, comprenant effets indésirables de certains médicaments, sinusite, parfois responsable de cacosmie ou fantosmie, et/ou atteinte des nerfs gustatifs ou olfactifs. Dans cette étude, 16 patients avec GPA ont été évalués pour leur odorat et leur goût à l'aide d'échelles visuelles analogiques (EVA) et de différents "Sniffin' sticks" (pour 16 odeurs communes) ou bandes de papier imprégnées (avec des concentrations variables de saveurs sucrée, acide, salée ou amère). Les valeurs normatives de ces tests sont connus et 16 sujets sains appariés pour l'âge et le sexe ont été utilisés pour contrôle.
Au moment des tests, aucun patient n'avait de rhinite croûteuse, mais 62% avaient une perforation du septum nasal séquellaire. Aucun n'était fumeur. L'évaluation subjective par les patients de leur fonction olfactive était en moyenne de 65,7/100 (contre 83,8 pour les contrôles; p=0.03) et de 67,2 (83,5 vs pour les contrôles; p= 0.02) pour leur fonction gustative. Pour les fonctions olfactives, tous les tests étaient altérés, principalement les tests d'évaluation du seuil olfactif, avant ceux évaluant la discrimination des odeurs et leur identification. Pour les fonctions gustatives, il n'y avait pas de différence majeure entre les patients et les contrôles. Il y avait juste une tendance (non significative) pour les patients GPA à avoir de plus faibles scores dans la perception qualitatitve des bandelettes acides, salées et amères. Aucune des anomalies observées n'était associée avec les autres caractéristiques (extra-ORL) de la maladie. Même si les traitements ont été étudiés, les auteurs n'ont pas pu, en raison de la taille réduite de l'échantillon testé, identifier d'association entre les anomaies du goût ou de l'odorat et les médicaments reçus. Dans la discussion, ils mentionnent que des études similaires sur l'olfaction dans la polyarthrite rhumatoïde ont montré que les corticostéroïdes à faible dose, plutôt que les anti-TNF-alpha ou le méthotrexate, sont associés à certaines anomalies du seuil olfactif. L'impact de ces troubles gustatifs et olfactifs sur la qualité de vie des patients avec GPA mérite d'être pris davantage en compte. - CPx. 06 Août 2011.
Fasunla JA, Hundt W, Lutz J, Förger F, Thürmel K, Steinbach S. Evaluation of smell and taste in patients with Wegener's granuloma tosis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011 Jul 12. [Epub ahead of print]. Lien.
Artérite temporale : une anémie au diagnostic est prédictive de rechute
Le groupe espagnol de Gonzalez-Gay et al. rapporte que 71 (40,8%) de leurs 174 patients avec artérite temporale (AT) confirmée par biopsie (diagnostiqués et suivis entre 1992 et 2006 à l'hôpital de Lugo) ont eu au moins une rechute ou récidive (les récidives correspondant aux rechutes survenues plus d'un mois après l'arrêt de la corticothérapie). Plus précisément, 14 (8%) des patients ont eu 2 rechutes (ou plus) et des récidives sont survenues chez 32 (18,4%) patients. Les rechutes ou récidives étaient par ailleurs définies par une VS> 20 mm à la 1ère heure et des manifestations cliniques nouvelles, récidivantes ou s'aggravant. Le suivi médian était de 104 mois pour la cohorte entière (un minimum d'un an de suivi était nécessaire pour tous les patients). Le délai médian entre le diagnostic et la rechute était de 16 mois (les patients recevaient une dose médiane de 5 mg de prednisone par jour) et de 23 mois pour les récidives (après arrêt des corticoïdes). Aucun patient n'a eu de signe visuel ou d'amaurose au moment de la rechute ou de la récidive. L'anémie (hémoglobine <12 g/dl) au diagnostic était le meilleur facteur (et le seul identifié) prédictif de rechute ou de récidive (OR 2,17; IC 95%, 1,02-4,62).
Ces résultats rappellent le taux non négligeable de rechute au cours de l'AT. Bien qu'il s'agisse d'une étude rétrospective, les patients ont été traités de manière assez assez homogène (dans un seul centre). En ne s'intéressant qu'aux patients avec AT confirmée par biopsie, l'étude ne nous informe bien entendu pas sur le taux de rechute des patients avec AT non confirmée par biopsie (plus fréquents en pratique... mais comment convaincre les lecteurs et reviewers qu'ils ont vraiment une AT alors?). Finalement, bien que l'anémie au diagnostic a été démontrée comme associée avec un moindre risque de complications ischémiques et d'AVC dans de précédentes études, elle semble maintenant aussi associée à un risque accru de rechute ou récidive d'AT. Pour les auteurs, cette dernière constatation suggère qu'un syndrome inflammatoire initial important peut être associé à un risque plus faible d'événements ischémiques, mais à un risque plus élevé de rechute. Cependant, dans la présente étude, l'importance de l'augmentation de la VS, la leucocytose ou la thrombocytose au diagnostic ne sont pas associées à un plus grand risque de rechute ou récidive et le niveau de CRP n'a pas été étudié et/ou inclus dans le modèle multivarié utilisé pour identifier les éventuels facteurs prédictifs de rechute. - 21 Juillet 2011. CPx
Martinez-Lado L, Calviño-Díaz C, Piñeiro A, Dierssen T, Vazquez-Rodriguez TR, Miranda-Filloy JA, Lopez-Diaz MJ, Blanco R, Llorca J, Gonzalez-Gay MA. Relapses and recurrences in giant cell arteritis: a population-based study of patients with biopsy-proven disease from northwesternSpain. Medicine (Baltimore). 2011 May;90(3):186-93. Link
Revue sur le TEP scan dans les vascularites
Une (très) courte revue du Dr Blockmans (Louvain, Belgique) sur le FDG-TEP dans les vascularites. L'intérêt de cette technique d'imagerie reste en fait toujours assez «limitée» à l'artérite temproale et à l'artérite de Takayasu (et à autres types d'aortite). Dans l'artérite temporale, le TEP a permis de découvrir que l'atteinte des artères de gros calibre au delà de l'axe cervico-encéphalique était plus fréquente qu'on ne le pensait. Le TEP peut être utile lors de l'étape diagnostique chez les patients avec suspicion d'artérite temporale ou de Takayasu mais, comme l'écrit le Dr Blockmans, les images observées doivent être très démonstratives (forte fixation) pour ne pas être confondues avec de simples lésions physiologiques et/ou d'athérosclérose. La place du TEP pour le suivi de ces patients et comme outil pronostique (risque de développer un anévrisme aortique notamment) demeure plus controversée et sa place au cours des vascularites des moyens et petits vaisseaux quasi nulle ou anecdotique. - 09 Juillet 2011. CPx
Blockmans D. PET in vasculitis. Ann N Y Acad Sci. 2011 Jun;1228(1):64-70 Lien (cet article fait partie d'une série sur le TEP dans le même numéro du journal).
Développement d'une SerpinB1 recombinante et modifiée comme inhibiteur spécifique de la PR3
La protéinase 3 (PR3) est une sérine protéase naturelle des neutrophiles, exprimée à la fois à la surface membranaire et dans les granules primaires du cytoplasme des neutrophiles. C'est la cible antigénique principale des ANCA au cours de la granulomatose avec polyangéite (GPA; Wegener). Il a été démontré par plusieurs études que les patients atteints de GPA ont plus souvent un déficit héréditaire en alpha-1-antitrypsine, inhibiteur naturel des sérines protéases neutrophiliques, en particulier l'élastase (HNE), mais aussi la PR3 (mais avec un taux d'inhibition 100 fois plus faible) et la cathepsine G. La SerpinB 1 (aussi appelée inhibiteur de l'élastase des neutrophiles-monocytes) est un autre inhibiteur naturel de sérine protéases, moins connu, et également non spécifique de la PR3 (il inhibe aussi davantage l'HNE).
Un groupe français de Tours et Marseille a généré une SerpinB1 recombinante spécifique de la PR3, en insérant un nombre limité de mutations bien précises dans une des principales boucles fonctionnelles de la SerpinB1 (toutefois, le recombinant généré reste partiellement dégradé, bien que beaucoup plus lentement, par l'HNE). L'addition de cette SerpinB1 recombinante dans une suspension de neutrophiles activés de sujet sain entraîne une inhibition rapide de l'expression membranaire de la PR3, sans causer d'autre toxicité cellulaire. L'incubation de neutrophiles avec la SerpinB1 recombinante et le plasma d'un patient atteint de GPA entraîne une diminution de la liaison des antiPR3-ANCA aux neutrophiles activés, renforçant l'hypothèse d'une diminution d'expression de la PR3 à la surface des neutrophiles activés (cet effet n'est pas observé avec des neutrophiles non activés, qui exprime pourtant aussi la PR3 à leur membrane, à un taux moindre toutefois).
Le traitement par alpha-1-antitrypsine naturelle est efficace chez les patients souffrant de certaines formes d'emphysème pulmonaire, mais l'utilisation d'inhibiteurs synthétiques des sérines protéases, administrés par voie systémique ou par aérosols, par exemple dans la mucoviscidose, a donné de moins bons résultats. Les auteurs de ce travail pensent que la structure de leur SerpinB1 recombinante, très similaire de celle de l'inhibiteur naturel, pourrait lui conférer une longue demi-vie et une toxicité réduite. - 02 Juillet 2011. CPx.
Jégot G, Derache C, Castella S, Lahouassa H, Pitois E, Jourdan ML, Remold-O'Donnell E, Kellenberger C, Gauthier F, Korkmaz B. A substrate-based approach to convert SerpinB1 into a specific inhibitor of proteinase 3, the Wegener's granulomatosis autoantigen. FASEB J. 2011 Jun 13. [Epub ahead of print]
Mycophénolate mofétil en traitement d'induction des vascularites à ANCA sans critère de gravité?
Les résultats récemment publiés de l'essai IMPROVE montraient que le MMF était inférieur à l'azathioprine pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularite associée aux ANCA (lorsqu'il est utilisé comme agent d'entretien de la rémission de première ligne). Cependant, ces résultats négatifs n'excluent pas entièrement que le MMF puisse dans certains cas être efficace en traitement d'induction, notamment chez les patients avec vascularite à ANCA sans critère de gravité. L'étude MYCYC du groupe européen EUVAS (inclusions récemment terminées) vise justement à comparer MMF versus cyclophosphamide en traitement d'induction chez les patients avec forme non grave de MPA (polyangéite microscopique) ou GPA (Wegener).
Le groupe chinois de Hangzhou rapporte ce mois-ci dans Am J Nephrol les résultats de leur étude ouverte randomisée incluant 41 patients avec MPA non grave (aucune manifestation menaçant le pronostic vital, telle qu'une atteinte du SNC ou une hémorragie alvéolaire massive) traités soit par MMF (n = 19 ) à dose relativement faible (1 à 1,5 g / j pour les patients >70 kg) ou IV CYC (n = 22) selon un régime un peu particulier (0,8 à 1 g tous les mois), en plus des corticoïdes, en induction. Le traitement était poursuivi pendant au moins 6 mois, date à laquelle le taux de réponse était évalué. Tous les patients avaient des antiMPO et une atteinte rénale, avec une créatininémie moyenne autour de 310 micromol/l au diagnostic, similaire dans les 2 groupes. A 6 mois, le taux de rémission était de 63,6% dans le groupe CYC et 78,9% dans le groupe MMF (p = 0,23). Aucun patient n'a rechuté durant la période de l'étude de 6 mois; aucune différence n'a été observée entre les 2 bras en terme de dose quotidienne de corticostéroïdes aux mois 1 et 6, de taux de filtration glomérulaire moyen à 6 mois, ou dans la survenue d'événements indésirables (avec 2 décès dans le groupe CYC et 1 dans le bras MMF).
Bien qu'intéressante et ajoutant quelques informations supplémenaires sur le MMF pour le traitement des vascularites à ANCA, cette étude reste de très petite taille et il n'y avait pas hypothèse statistique initiale, si bien que sa puissance statistique reste extrêmement limitée, sinon nulle. En outre, les doses employées de MMF comme de CYC et le schéma de traitement par CYC sont inhabituels (sans compter qu'il s'agit d'une population spécifique de patients, avec MPA et atteinte rénale, et qu'il n'y a aucune information sur le traitement prescrit au-delà des 6 mois de l'étude). Cependant, il n'y a eu aucun signal négatif et les résultats de l'essai MYCYC sont donc attendu avec un intérêt renouvelé (mais ils ne devraient pas être disponibles avant 1 an au moins). - 29 Juin 2011. CPx
- Han F, Liu G, Zhang X, Li X, He Q, He X, Li Q, Wang S, Wang H, Chen J. Effects of mycophenolate mofetil combined with corticosteroids for induction therapy of microscopic polyangiitis. Am J Nephrol. 2011;33(2):185-92. Lien
- IMPROVE. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, Hauser T, Neumann I, Tesar V, Wissing KM, Pagnoux C, Schmitt W, Jayne DR; European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 Dec 1;304(21):2381-8. Lien
- MYCYC trial information: Lien
Intérêt non démontré de l'évaluation systématique de l'activité Thiopurine S-méthyltransférase avant la prescription d'azathioprine
L'intérêt des tests mesurant l'activité enzymatique érythrocytaire de la TPMT ou le génotypage de la TPMT avant prescription d'azathioprine reste controversé, du moins par rapport à la surveillance régulière et obligatoire de la numération-formule sanguine et des test hépatiques après mise en route du traitement. Plusieurs études ont été publiées au cours des dernières années à ce propos, mais avec des résultats contradictoires. Dans cette revue systématique de la littérature, publiée ce mois dans les Annals of Internal Medicine, les auteurs (d'Ottawa et de Toronto) ont identifié et analysé 54 études observationnelles et 1 essai contrôlé randomisé (le seul effectué) portant sur ce sujet et montrent qu'il n'existe pas de preuve suffisante à ce jour pour justifier l'utilisation systématique des tests d'évalutation de l'activité de la TPMT avant de prescrire l'azathioprine, même si l'association est claire entre leucopénie et myélotoxicité et une activité réduite de la TPMT et ses variants génotypiques.
Quatre à 11% de la population générale est hétérozygote pour un allèle variant de la TPMT et 0,3% est homozygote (peut-être plus chez les sujets Africains). Ces variants génotypiques sont associés à une réduction ou une absence d'activité enzymatique de la TPMT, qui peut conduire à l'accumulation des métabolites actifs et toxiques de l'azathiorine. Le génotypage de la TPMT peut identifier 4 des variants allèliques les plus communs, qui représentent 80 à 95% des personnes avec activité TPMT diminuée (les autres variants, plus rares, sont donc généralement non détectés). Cependant, le génotype et l'activité évaluée in vitro de la TPMT ne permettent pas de prédire de façon fiable tous les événements indésirables et, à l'inverse, 70% des patients ayant un effet indésirable lié à la prise d'azathioprine ont une activité TPMT normale.
Soixante-dix pour cent des études sélectionnées concernaient des sujets atteints de maladies inflammatoires de l'intestin; toutes, sauf 2, ne comprenaient que des sujets à peau blanche. Le risque de myélotoxicté (OR) est 19,12 (IC de 4,56 à 80,24) pour les patients avec une activité TPMT diminuée par rapport à ceux ayant une activité normale, et le risque de leucopénie (OR) de 2,56 (IC de 1,41 à 4,67). Les patients hétérozygotes ont un OR de leucopénie de 4,29 (IC, 2,67 à 6,89) et les homozygotes de 20,84 (IC, 3,42 à 126.89) par rapport aux patients non porteurs de variant allélique. L'arrêt de la prise d'azathioprine en cours de traitement était également plus fréquente chez les patients hétérozygotes, par rapport à ceux non-porteurs de variants génotypiques (OR 6,54; IC, 2,53 à 16,91). Bien que la spécificité du génotypage de la TPMT soit proche de 100%, sa sensibilité pour identifier les patients avec activité TPMT diminuée est seulement de 70 à 86%.
Pour les patients atteints de vascularite, de rares études (Stassen et al Ann Rheum Dis 2009 - incluse dans cette revue systématique) suggéraient déjà que le suivi régulier de la numération sanguine et des enzymes hépatiques (toxicité hépatique ne semblant pas associée à l'activité de la TPMT) était tout aussi, sinon plus, efficace pour détecter précocément les événements indésirables liés à l'azathioprine et limiter le risque d'aggravation ou de toxicité plus grave. Enfin, les auteurs nous rappellent que certaines interactions médicamenteuses sont contre-indiquées car elles peuvent augmenter le risque de toxicité associée la prise d'azathioprine (par exemple, l'utilisation concomitante d'azathioprine et d'allopurinol, ou de tout autre inhibiteur de la xanthine oxydase, est contre-indiquée).
L'éditorial qui accompagne l'article souligne également l'absence de preuves suffisantes quant à l'efficience clinique et le rapport coût-bénéfice de la mesure de la TPMT, comme de la plupart des autres tests pharmacogénétiques à ce jour. Des études restent utiles et nécessaires dans ces domaines, mais qui sont rarement subventionnées... - 26 Juin 2011. CPx
Booth RA, Ansari MT, Loit E, Tricco AC, Weeks L, Doucette S, Skidmore B, Sears M, Sy R, Karsh J. Assessment of thiopurine s-methyltransferase activity in patients prescribed thiopurines: a systematic review. Ann Intern Med. 2011 Jun 21;154(12):814-23. Lien
McLeod HL, Isaacs KL. Preemptive pharmacogenetic testing: insufficient data equal unsatisfactory guidance. Ann Intern Med. 2011 Jun 21;154(12):842-3. Lien
Stassen PM, Derks RP, Kallenberg CG, Stegeman CA. Thiopurinemethyltransferase (TPMT) genotype and TPMT activity in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: relation to azathioprine maintenance treatment and adverse effects. Ann Rheum Dis. 2009 May;68(5):758-9. Lien
Les précédentes revues d'articles sont disponibles en version anglaise ICI .